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Game blockchain kiếm tiền(www.84vng.com):香江学人侧影 | 卢煜明院士科学梦的激情与灵感

admin2022-11-0310

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  文\陈恒

  香港中文大学医学院卢煜明院士是享誉世界的分子生物学临床应用专家,他通过「PCR」(Polymerase Chain Reaction,聚合霉连锁反应)检测技术发现了孕妇外周血中存在游离的胎儿DNA,并由此发展出一套新检测技术来准确分析和度量孕妇血浆内的胎儿DNA,成功用于染色体疾病及遗传病筛查,被誉为「无创性产前诊断之父」(NIPT, Noninvasive Prenatal Testing)。该技术现已被全球90多个国家广泛采用,每年惠及数百万名孕妇。卢煜明是怎么走上「NIPT」这条道路?又是怎么发明和革新这项技术?我欣喜地与他相约倾谈,近距离感受一名科学家成长路上的艰辛与迷人,领略他追逐梦想的激情与灵感。

香港中文大学医学院卢煜明院士

  少年埋下科学梦:立志加盟研究DNA

  卢煜明出生在香港,父亲是一名精神科医生,母亲是音乐教师,家中还有一名弟弟,小时候在香港跑马地长大,就读宝血幼儿园,当时班上有40名孩子,仅三名男生。小时候的他很顽皮,但还是进了传统名校圣若瑟书院。

  母亲希望卢煜明能像弟弟一样也学习钢琴,但他没有兴趣,更爱自己动手解决问题,他爱读科学家传记故事,小小年纪就看「Discover」 「Scientific American」等科学杂志。父亲发觉他的兴趣,特别赠送一部佳能相机给他并配置暗房,让他学习拍照和冲洗照片。由于拍照及冲洗照片,需要懂得光线调节、化学药水配比,他很喜欢做这样的实验,从此摄影成了他的最早爱好。他对新款的相机非常着迷,每逢有新相机上市,他就写信给各家相机公司,希望公司寄一本新款的「说明书」供他阅读了解,遇上有不熟的单词,就查字典。两年多下来,他积累了不少科技词汇,也喜爱写像照相机说明书一样图文并茂的文章,小时候英文成绩就相当不错,在圣约瑟书院他进一步强化训练英文,有时候会被老师请到黑板跟前用英文现场写作,他每次都挑战成功。

  中学时,他被一本生物教科书(Biology: A Functional Approach)深深吸引,上面介绍了DNA双螺璇结构,发现者是剑桥大学的两位青年学者James Watson 和 Francis Crick,这引发了他对剑桥大学的无限憧憬,希望将来能入读剑桥加盟研究DNA。他大学时申请了港大、斯坦福、剑桥大学,三间大学均录取了,虽从未去过欧洲,但仰慕剑桥700多年的历史及DNA研究的先河,毅然选择了剑桥,1983年10月他战战惊惊来到了剑桥,开启了追梦之路。

卢煜明院士2022年9月获颁「拉斯克奖──临床医学研究」(Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award),以表扬他凭血浆DNA诊断技术,开创「无创产前诊断」方法,并为分子诊断学的发展奠下基石。

  抓住了梦的翅膀:用PCR技术寻找胎儿DNA

  卢煜明在剑桥读了3年本科,获得学士学位。受医生父亲的影响,1986年他申请到牛津大学攻读全科医学学士。在牛津大学时,有一天一位年轻学者(其后成为英女王特聘医学教授)John Bell开讲座,介绍当时世界最前沿的检测技术「PCR」,说「这项技术会改变世界」。卢煜明被这场演讲深深吸引。几年后研究PCR技术的美国学者获得诺贝尔奖,在英国John Bell是第一位成功使用该技术的学者。卢煜明恳请John Bell把这项技术教给他。John Bell邀请他去实验室学习。他从此牢牢抓住这只梦想的翅膀,立志要学会这一门改变世界的「PCR」技术。

  牛津大学医学院要求每名医科生都要学习不同的专科,包括改写卢煜明一生的妇产科。他认为每一位孕妇都想知道自己的胎儿是否正常,他要把「PCR」技术运用到胎儿的细胞检测。24岁的他提出了第一个科学假设「假设孕妇的血液含有胎儿的细胞,可以通过检测孕妇的血液来检验胎儿细胞的DNA。」这一假设挑战了当时的医学理论认为「胎儿与妈妈的血液循环系统是分开的」。卢煜明在一次和朋友聚餐时,突然得到了灵感,即如果可以在母亲的血液里找到来自父亲的Y染色体,不仅说明母亲怀的是儿子,也自然证明婴儿的细胞可以在母亲的血液里找到。他着手运用「PCR」技术,尝试从怀男婴的孕妇血液中找出Y染色体。

  1989年,卢煜明通过一次次实验成功发现母亲血液里的Y染色体,找到了胎儿细胞,在《柳叶刀》上发表论文,令他尝到了科学探索的巨大乐趣。这一发现可以运用到有些与后代性别有关的遗传病筛查,如血友病、杜显氏肌肉萎缩症等只传给男孩的疾病,如果已知某家系中有这种遗传疾病,那么该家庭成员怀孕时,就应做产前诊断,如是男孩,那么患病的机会便是50%。此外,这项技术也有可能会替代过往通过「吸取绒毛细胞」「羊膜腔穿刺技术」抽取羊水等有一定的危险性的检测技术。不过,在当时发现孕妇的血中所含胎儿细胞含量太少,不足以用作临床医学诊断。

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卢煜明院士带领的研究团队。

  用激情灵感追梦:发明细胞磅称直接计量细胞数

  1989年,卢煜明成功当上实习医生,但对「无创性产前诊断」技术念念不忘,一年实习后,他想做全职研究「无创性产前诊断」。当时他父亲很担心,为什么拿了医生的执照,不去做医生;而且在当时,外地生在英国读博士学费非常昂贵,一年1.5万磅。卢煜明申请了四家机构的奖学金,成功于1990年当上牛津大学医学院博士生,继续在「无创性产前诊断」技术运用上寻求突破。

  1993年遇到了同在牛津读物理学博士未来的太太Alice,他们认识了一年半就结婚。结婚后,Alice希望继续在牛津做博士后研究,他与太太再次回到了牛津继续这项技术研究。他开始一边做内科医生,同时还成功通过了皇家内科医学院士考试,当上了牛津大学化学病理学的讲师。他把业余的精力全部投入到无创性产前诊断实验,但做来做去也不能把技术的准确性提升至可用于临床检测。

  1997年临近,卢煜明夫妇心系香港,决定回港发展。1997年1月,34岁的他成功申请到香港中文大学的副教授职位。在中大,他想到过去八年的努力虽有突破,但未臻成功,现身在香港,如果不去冒险、去挑战,什么时候去呢?他认为「病人身上长肿瘤与孕妇怀孕是相似的,癌症会释放很多DNA在血浆里,婴儿也有这个可能。」他一次次将孕妇的血样本采集,面对一半的血细胞及一半血浆,他提出了第二个假设,「如果血细胞里没有足够的胎儿DNA信号,那会不会在血浆里?」 这好比「钱在保险箱里,知道有,却看不见」,如是一定可以在血浆里找。但如何分离出血浆里的胎儿DNA,又一直困扰着他。1997年,他在一次煮即时面时,忽然来了灵感,他想到如同煮面一样,可以把血浆加热抽取出来。因为血浆里有大量的蛋白质,包括有可能破坏DNA的酶。卢煜明想到如果加热就有可能把蛋白质毁灭,留下DNA。他记得从前做PCR的时候也会把样本加热数十次, 而DNA还是完好无缺。结果,他真的在血浆内发现高达3%至6%的胎儿DNA。后来,又进一步探究,如果婴儿出生后,DNA还会残留吗?结果发现2小时后母体内就没有了残留的胎儿DNA。这个苦苦找了八年的胎儿DNA,在这几个实验里找到了!1998年,他在《新英格兰》杂志发表了检测到婴儿血型。从此,他发展出了一套新技术来准确分析和度量母亲血浆内的胎儿DNA,用于无创DNA产前检测,也由此开创了利用第二代基因测序来检测唐氏综合症的新途径。

  不过,还有一个难题要解决。孕妇血浆内大部份的DNA是孕妇自己的,胎儿DNA的份量是占少数。因此卢煜明花了10年的时间尝试把胎儿DNA和孕妇的DNA分离出来。 2007年的一天,卢煜明突然想到有无可能不分离血浆就能找到胎儿的DNA,「好比辨识一个钱包里有两个硬币,还是一个硬币,可以打开数数,也可以用磅称来称」。他着手研制这个超精密的「细胞磅称」, 2007年成功做出这台磅称。通过单分子PCR,每次把数据做大,比如在1000个里找100个DNA。终于可以不分离妈妈的血浆,也能找到婴儿的DNA了。2008年,他又想到可不可能用DNA排序的方法,在血浆里抽样排序,结果检测出胎儿患有唐氏综合证的准确率接近100%。至此,卢煜明成功抱走了这一领域的「圣杯」,成为该领域的世界标志性研究成果。

卢煜明院士2016年获颁「未来科学大奖──生命科学奖」

  再辟梦的新篇章:借助母亲血浆绘制胎儿基因图谱

  2007年采用称重的方法去数胎儿的DNA,巧的是在斯坦福也有一位教授在做,他们几乎同时投稿。当时双方都是用PCR来做,非排序做法。巧的是斯坦福的同行也在2007年申请专利权,卢煜明在申请专利权时提及排序计算方法。就是评审的18个月中双方都看不到,他早了18个月并提出了排序的计算方法。双方为争夺这一专利开始打官司,直到2019年卢煜明打赢了官司。这一场官司再一次打响卢的国际学术声誉。

  卢煜明想NIPT技术的终极发展是「整个胎儿的基因图谱也可能做出来」。有一天,他去看电影《哈利波特》,当戴着三D眼镜,HARRY英文字母从银幕飞出来,当看到「H」时,瞬间觉得这就好比胎儿的「一对染色体」,一条来自爸爸,一条来自妈妈。卢煜明兴奋极了,3分钟后想出来了,妈妈自己没有,而胎儿有的,就是爸爸的。而胎儿从妈妈遗传来的就得利用血浆内不同DNA分子的比例。从此,他带领科研团队绘制胎儿的基因图谱,并在2010年达到这个里程碑。

香港中文大学医学院卢煜明院士

  卢煜明说,「科学研究像一趟探索之旅,能够亲眼目睹前人未见过的事情,真是无上光荣!」他认为,搞科学研究就是要永远保持开放的心态,时刻拥有激情、抓住灵感。他经常是在最轻松的时候获得灵感,比如吃饭、吃即时面、十五分钟午觉,或是看电影时,突然茅塞顿开。每当灵感降临时,就要牢牢抓住它,不断通过实验来验证,不断修正假设,这样就可以一步步实现心中的梦想。

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